Fisiologia

Lo sviluppo di analoghi di proteine che possono essere controllati allostericamente da piccole molecole o dalla luce offre un'opportunità senza precedenti per studiare la correlazione esistente tra le segnalazioni biochimiche e le funzioni neuronali, nonché per sviluppare approcci biotecnologici innovativi con potenziali applicazioni terapeutiche.

Lo scopo di questo progetto è di sviluppare proteine ingegnerizzate la cui attività e/o localizzazione sia inducibile in cellule vitali (neuroni e/o cellule gliali) al fine di:

• studiare il ruolo di specifiche proteine e vie di segnalazioni intracellulare in condizioni fisiologiche;
• identificare nuovi processi molecolari e cellulari che, nei circuiti nervosi, si rendono responsabili delle funzioni cognitive superiori, con particolare riferimento all’apprendimento e alla memoria;
• sviluppare tool biotecnologici innovativi per tentare di contrastare le alterazioni responsabili delle più comuni malattie di interesse neurologico e psichiatrico.

Le proteine di interesse verranno ingegnerizzate studiando la struttura cristallografica con approcci in silico (Structure-guided design) e clonate con tecniche di biologia molecolare.

Le proteine ingegnerizzate verranno testate in vitro in condizioni fisiologiche e in modelli preclinici di malattie neurologiche e psichiatriche nonché in neuroni umani ottenuti manipolando geneticamente le cellule staminali pluripotenti indotte (hiPSC) ricavate da cellule somatiche di biopsie cutanee di pazienti (reclutati presso la Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS).

Ad oggi, presso il Dipartimento di Neuroscienze dell’Università Cattolica del Sacro Cuore sono state sviluppate diverse proteine ingegnerizzate (chinasi, proteasi, recettori e canali ionici) e sono in corso studi atti a validarne le funzioni mediante l’utilizzo di diverse tecniche sperimentali (FRET-FLIM, microscopia confocale a due fotoni, glutamate uncaging, biochimica, biologia molecolare ed elettrofisiologia). Il progetto ha come obiettivo anche quello di sviluppare “farmaci genetici” mediante il trasferimento delle proteine ingegnerizzate vettori virali. Pertanto, le proteine ingegnerizzate verranno anche testate in vivo, mediante test comportamentali per lo studio delle funzioni cognitive e analisi elettrofisiologiche e molecolari, in modelli preclinici di malattie neurologiche e psichiatriche.

Coordinatore del progetto: Prof. Cristian Ripoli

Engineering proteins as novel candidates for Alzheimer's disease treatment

Responsabile: Prof. Cristian Ripoli
Ente finanziatore: Alzheimer’s Association
Durata del progetto: 01/01/2022 - 01/01/2025

Tra i molteplici fattori che possono concorrere alla patogenesi della malattia di Alzheimer (AD), le infezioni da agenti microbici stanno guadagnando una sempre più ampia considerazione.

La sezione di Fisiologia Umana del Dipartimento di Neuroscienze da molti anni è impegnata ad investigare il ruolo delle infezioni da Herpes Simplex Virus di tipo 1 (HSV-1) a livello cerebrale nello sviluppo della AD. Ad oggi studi condotti con tecniche multidisciplinari (biologia molecolare, microscopia confocale, imaging dinamico, elettrofisiologia, studi comportamentali) hanno portato a identificare i meccanismi molecolari mediante i quali il virus riesce ad entrare nelle cellule neurali, e determina: i) il processamento proteolitico della proteina precursore dell’amiloide (APP), con conseguente produzione ed accumulo intracellulare di frammenti cito- e sinapto-tossici come il peptide β-amiloide; ii) iperfosforilazione della proteina tau, entrambi considerati marcatori molecolari elettivi della patologia di Alzheimer (De Chiara et al., 2010; Piacentini et al., 2011; Piacentini et al., 2014; Piacentini et al., 2015; Li Puma et al., 2020; Marcocci et al., 2020).

Recentemente, la messa a punto del primo modello murino di infezione da HSV-1 e riattivazione ricorrente, che sviluppa un fenotipo simile all’AD caratterizzato da accumulo di Aβ e tau iperfosforilata, neuroinfiammazione, gliosi, deficit cognitivo e alterazione della neurogenesi ippocampale adulta (De Chiara et al., 2019; Li Puma et al., 2020; Li Puma et al., 2021), ha consentito di studiare in maniera più dettagliata la correlazione tra infezioni da HSV-1 e lo sviluppo della malattia.

Il progetto, ancora in corso, ha come obiettivo finale quello di studiare i meccanismi molecolari che stanno alla base della disfunzione sinaptica e del conseguente declino cognitivo dipendente dalle infezioni, con lo scopo di identificare possibili target terapeutici al fine di prevenire e/o rallentare tale patologia.

Coordinatori del progetto: Prof. Roberto Piacentini; Dott.ssa Domenica Donatella Li Puma

Bibliografia:

1. Li Puma D.D., Marcocci M.E., Lazzarino G., De Chiara G., Tavazzi B., Palamara A.T., Piacentini R., Grassi C. Ca2+-dependent release of ATP from astrocytes affects Herpes simplex virus type 1 infection of neurons. GLIA, 69:201-215, 2021. DOI: 10.1002/glia.23895
2. Marcocci M.E., Napoletani G., Protto V., Kolesova O., Piacentini R., Li Puma D.D., Lomonte P., Grassi C., Palamara A.T., De Chiara G. Herpes simplex virus 1 in the brain: the dark side of a sneaky infection. Trends Microbiol., 28(10):808-820,2020. DOI: 10.1016/j.tim.2020.03.003
3. De Chiara G., Piacentini R., Fabiani M., Mastrodonato A., Marcocci M.E., Limongi D., Napoletani G., Protto V., Coluccio P., Celestino I., Li Puma D.D., Grassi C., Palamara A.T. Recurrent herpes simplex virus-1 infection induces hallmarks of neurodegeneration and cognitive deficits in mice. PLOS Pathog., 15(3):e1007617, 2019. DOI: 10.1371/journal.ppat.1007617
4. Li Puma D.D., Piacentini R., Leone L., Gironi K., Marcocci M.E., De Chiara G., Palamara A.T., Grassi C. Herpes simplex virus type-1 infection impairs adult hippocampal neurogenesis via amyloid-β protein accumulation. Stem Cells, 37(11):1467–1480, 2019. DOI: 10.1002/stem.3072
5. Piacentini R., Li Puma D.D., Ripoli C., Marcocci M.E., De Chiara G., Garaci E., Palamara A.T., Grassi C. Herpes Simplex Virus type-1 infection induces synaptic dysfunction in cultured cortical neurons via GSK-3 activation and intraneuronal amyloid-β protein accumulation. Sci. Rep., 5:15444, 2015. DOI 10.1038/srep15444
6. Piacentini R., De Chiara G., Li Puma D.D., Ripoli C., Marcocci M.E., Garaci E., Palamara A.T., Grassi C. HSV-1 and Alzheimer's disease: more than a hypothesis. Front. Pharmacol., 5:97, 2014. DOI: 10.3389/fphar.2014.00097
7. Piacentini R., Ripoli C., Civitelli L., Marcocci M.E., De Chiara G., Garaci E., Azzena G.B., Palamara A.T., Grassi C. HSV-1 promotes Ca2+-mediated APP phosphorylation and Aβ accumulation in rat cortical neurons. Neurobiol. Aging, 32:2323.e13-2323.e26, 2011. DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2010.06.009 
8. De Chiara G., Marcocci M.E., Civitelli L., Argnani R., Piacentini R., Ripoli C., Manservigi R., Grassi C., Garaci E., Palamara A.T. APP processing induced by herpes simplex virus type 1 (HSV-1) yields several APP fragments in human and rat neuronal cells. PLoS ONE, 5(11):e13989, 2010. DOI: 10.1371/journal.pone.0013989

La neurogenesi nel cervello dei mammiferi adulti è un processo complesso che porta la formazione di nuovi neuroni, funzionalmente maturi, a partire dalle cellule staminali neurali (CSN). Tali cellule risiedono prevalentemente in aree o nicchie neurogeniche principali in stato di quiescenza e solo in risposta a stimoli specifici iniziano a proliferare e differenziare in neuroni maturi inserendosi nei circuiti preesistenti. Funzionalmente tale processo riveste un ruolo importante in diverse funzioni cerebrali associate all’apprendimento e alla memoria. Il suo deterioramento è implicato nei deficit cognitivi dovuti all’invecchiamento e nelle patologie neurodegenerative associate al declino cognitivo.

L’obiettivo di questo studio è identificare le principali alterazioni a carico delle CSN che sono alla base di una ridotta funzionalità della neurogenesi endogena sia durante l’invecchiamento fisiologico che in condizioni patologiche. L’individuazione di tali alterazioni potrebbe infatti rappresentare un fattore determinante per preservare le funzioni cognitive e la capacità riparativa del cervello adulto.

A tal fine saranno studiate le proprietà funzionali delle CSN derivate da diversi modelli sperimentali animali ed in grado di mimare sia l’invecchiamento cellulare (sia esso cronologico che replicativo) che alcune patologie neurodegenerative. Particolare attenzione verrà rivolta alla combinazione di segnali molecolari, epigenetici e cellulari coinvolti nel controllo delle CSN e nel loro differenziamento in neuroni maturi. L’individuazione di tali fattori potrà infatti permettere di sviluppare una serie di approcci biotecnologici innovativi, mediante i quali sarà poi possibile pre-condizionare o ingegnerizzare le CSN al fine di controllarne l’attività funzionale, trovando possibili applicazioni nella medicina rigenerativa.

Coordinatore del progetto: Prof.ssa Lucia Leone

Bibliografia:

1. Colussi C., Grassi C. Epigenetic regulation of neural stem cells: the emerging role of nucleoporins. Stem Cells, 1-14, 2021. DOI: 10.1002/stem.3444 (IN PRESS)
2. Leone L., Colussi C., Gironi K., Longo V., Fusco S., Li Puma D.D., D’Ascenzo M., Grassi C. Altered Nup153 expression impairs the function of cultured hippocampal neural stem cells isolated from a mouse model of Alzheimer’s disease. Mol. Neurobiol., 56(8):5934-5949, 2019. DOI: 10.1007/s12035-018-1466-1
3. Mastrodonato A., Barbati S.A., Leone L., Colussi C., Gironi K., Rinaudo M., Piacentini R., Denny C.A., Grassi C. Olfactory memory is enhanced in mice exposed to extremely low frequency electromagnetic fields via Wnt/β-catenin dependent modulation of subventricular zone neurogenesis. Sci. Rep., 8(1):262, 2018. DOI: 10.1038/s41598-017-18676-1
4. Leone L., Podda M.V., Grassi C. Impact of electromagnetic fields on stem cells: common mechanisms at the crossroad between adult neurogenesis and osteogenesis. Front. Cell. Neurosci., 9:228, 2015. DOI: 10.3389/fncel.2015.00228
5. Leone L., Fusco S., Mastrodonato A., Piacentini R., Barbati S.A., Zaffina S., Pani G., Podda M.V., Grassi C. Epigenetic modulation of adult hippocampal neurogenesis by extremely low-frequency electromagnetic fields. Mol. Neurobiol., 49(3):1472-1486, 2014. DOI: 10.1007/s12035-014-8650-8
6. Podda M.V., Leone L., Barbati S.A., Mastrodonato A., Li Puma D., Piacentini R., Grassi C. Extremely low-frequency electromagnetic fields enhance the survival of newborn neurons in the mouse hippocampus. Eur. J. Neurosci., 39(6):893-903, 2014. DOI: 10.1111/ejn.12465
7. Podda M.V., Piacentini R., Barbati S.A., Mastrodonato A., Puzzo D., D’Ascenzo M., Leone L., Grassi C. Role of cyclic nucleotide-gated channels in the modulation of mouse hippocampal neurogenesis. PLoS One, 8(8):e73246, 2013. DOI: 10.1371/journal.pone.0073246
8. Cuccurazzu B., Leone L., Podda M.V., Piacentini R., Riccardi E., Ripoli C., Azzena G.B., Grassi C. Exposure to extremely low-frequency (50 Hz) electromagnetic fields enhances adult hippocampal neurogenesis in C57BL/6 mice. Exp. Neurol., 226:173-182, 2010. DOI: 10.1016/j.expneurol.2010.08.022

L'eccesso di nutrienti e le alterazioni del metabolismo modificano la trasduzione del segnale e l’espressione genica nel cervello e, di conseguenza, la neuroplasticità, interferendo con l'attività neuronale e con la genesi di nuovi neuroni (Lee, 2011).

Negli ultimi anni si sono iniziati a delineare i meccanismi molecolari alla base della risposta cerebrale agli stimoli metabolici, svelando il ruolo di alcune vie di segnale attivate dai nutrienti nella regolazione della plasticità sinaptica e della neurogenesi (Fusco et al., 2012; Fusco et al., 2016). I nutrienti sono così importanti per lo sviluppo del cervello che la dieta nelle prime fasi della vita è in grado di modularne le funzioni nell'età adulta (Fusco et al., 2019). Inoltre, l’eccesso di nutrienti e lo sviluppo della insulino-resistenza cerebrale possono interferire con i meccanismi che sottendono l’apprendimento e la memoria attraverso meccanismi solo in parte noti (Kullmann et al., 2015; Spinelli et al., 2017) e potenzialmente coinvolti nel declino cognitivo correlato alle malattie metaboliche e neurodegenerative (Spinelli et al., 2019).

Il progetto mira ad identificare nuovi meccanismi molecolari alla base degli effetti dei nutrienti e dei segnali metabolici correlati alla dieta sulla plasticità cerebrale. Tali modificazioni epigenetiche e/o post-traduzionali che intercorrono nel cervello sono in grado di lasciare una traccia nel sangue attraverso il rilascio di vescicole extracellulari (esosomi) da parte delle cellule nervose. Il progetto intende investigare il contenuto di queste vescicole ed identificare nuovi potenziali biomarcatori del benessere cerebrale e di declino cognitivo.

Coordinatore del progetto: Dott. Salvatore Fusco

Bibliografia:

1. Spinelli M., Fusco S., Grassi C. Brain insulin resistance and hippocampal plasticity: mechanisms and biomarkers of cognitive decline. Front. Neurosci., 13:788, 2019. DOI: 10.3389/fnins.2019.00788
2. Fusco S., Spinelli M., Cocco S., Ripoli C., Mastrodonato A., Natale F., Rinaudo M., Livrizzi G., Grassi C. Maternal insulin resistance multigenerationally impairs synaptic plasticity and memory via gametic mechanisms. Nat. Commun., 10(1):4799, 2019. DOI: 10.1038/s41467-019-12793-3
3. Spinelli M., Fusco S., Mainardi M., Scala F., Natale F., Lapenta R., Mattera A., Rinaudo M., Li Puma D.D., Ripoli C., Grassi A., D’Ascenzo M., Grassi C. Brain insulin resistance impairs hippocampal synaptic plasticity and memory by increasing GluA1 palmitoylation through FoxO3a. Nat. Commun., 8(1):2009, 2017. DOI: 10.1038/s41467-017-02221-9
4. Fusco S., Leone L., Barbati S.A., Samengo D., Piacentini R., Toietta G., Maulucci G., Spinelli M., McBurney M., Pani G., Grassi C. A CREB-Sirt1-Hes1 circuitry mediates neural stem cell response to glucose availability. Cell Reports, 14:1195-1205, 2016. DOI: 10.1016/j.celrep.2015.12.092
5. Kullmann et al., Physiol. Rev. 2015
6. Fusco S., Ripoli C., Podda M.V., Chiatamone Ranieri S., Leone L., Toietta G., McBurney M.W., Schütz G., Riccio A., Grassi C., Galeotti T., Pani G. A role for neuronal cAMP Responsive Element Binding (CREB)-1 in brain responses to calorie restriction. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 109:621-626, 2012. DOI: 10.1073/pnas.1109237109
7. Lee, Ann N Y Acad Sci 2011

La stimolazione transcranica con corrente continua (tDCS) è una tecnica di stimolazione cerebrale non invasiva che si è dimostrata efficace nel migliorare funzioni cognitive e motorie sia in soggetti sani che in pazienti con malattie neurologiche quali l’ictus ischemico, il morbo di Parkinson, la malattia di Alzheimer, l’ansia e la depressione. Nonostante i risultati incoraggianti l’utilizzo della tDCS in ambito clinico è limitato da una sostanziale mancanza di conoscenza dei meccanismi alla base dei suoi effetti. La nostra ricerca mira a contribuire a tale conoscenza mediante la caratterizzazione dei meccanismi cellulari e molecolari che sottendono gli effetti della tDCS in modelli sperimentali sani e in modelli di patologie neurologiche, quali l’ictus ischemico e la malattia di Alzheimer (Barbati et al. 2020; Cocco et al. 2020). Le nostre ricerche, che si avvalgono di approcci metodologici quali analisi elettrofisiologiche ex vivo ed in vivo, analisi molecolari e test comportamentali, sono volte in particolare a valutare gli effetti della tDCS sulla plasticità neuronale, fenomeno alla base di processi di memoria e di apprendimento e del recupero funzionale in seguito a lesione. I risultati finora ottenuti hanno dimostrato che la tDCS contribuisce al miglioramento della memoria e della performance motoria in condizioni fisiologiche potenziando i meccanismi di neuroplasticità funzionale e strutturale rispettivamente nell'ippocampo e nella corteccia motoria attraverso l’attivazione vie di segnale e meccanismi epigenetici che aumentano l’espressione della neurotrofina BDNF (Paciello et al. 2018; Cocco et al. 2018; Podda et al. 2016).

Coordinatore del progetto: Prof.ssa Maria Vittoria Podda

Bibliografia:

1. Barbati S.A., Cocco S., Longo V., Spinelli M., Gironi K., Mattera A., Paciello F., Colussi C., Podda M.V., Grassi C. Enhancing plasticity mechanisms in the mouse motor cortex by anodal transcranial direct current stimulation: the contribution of nitric-oxide signaling. Cereb. Cortex, 30:2972-2985, 2020. DOI: 10.1093/cercor/bhz288
2. Cocco S., Rinaudo M., Fusco S., Longo V., Gironi K., Renna P., Aceto G., Mastrodonato A., Li Puma D.D., Podda M.V., Grassi C. Plasma BDNF levels following transcranial direct current stimulation allow prediction of synaptic plasticity and memory deficits in 3×Tg-AD mice. Front. Cell Dev. Biol., 8:541, 2020. DOI: 10.3389/fcell.2020.00541
3. Paciello F., Podda M.V., Rolesi R., Cocco S., Petrosini L., Troiani D., Fetoni A.R., Paludetti G., Grassi C. Anodal transcranial direct current stimulation affects auditory cortex plasticity in normal-hearing and noise-exposed rats. Brain Stimul., 11(5):1008-1023, 2018. DOI: 10.1016/j.brs.2018.05.017
4. Cocco S., Podda M.V., Grassi C. Role of BDNF signaling in memory enhancement induced by transcranial direct current stimulation. Front. Neurosci., 12:427, 2018. DOI: 10.3389/fnins.2018.00427
5. Podda M.V., Cocco S., Mastrodonato A., Fusco S., Leone L., Barbati S.A., Colussi C., Ripoli C., Grassi C. Anodal transcranial direct current stimulation boosts synaptic plasticity and memory in mice via epigenetic regulation of Bdnf expression. Sci. Rep., 6:22180, 2016. DOI: 10.1038/srep22180

L'ipoacusia neurosensoriale è una delle principali fonti di disabilità in tutto il mondo occidentale. Si tratta di un disturbo molto invalidante che interferisce notevolmente sulla qualità di vita del paziente, limitando le capacità comunicative e contribuendo al deterioramento delle funzioni cognitive. La nostra attività di ricerca ha come scopo principale quello di valutare gli effetti della perdita uditiva indotta da esposizione a rumore o farmaci oto/neurotossici a livello periferico (nella coclea) e nel sistema nervoso centrale (vie uditive e corteccia acustica) indagando: 1) il ruolo del disequilibrio dello stato redox, il cross-talk tra ossidazione e infiammazione, il danno metabolico mitocondriale ed i processi di perossidasi lipidica nel danno cocleare (Paciello et al., 2021; Fetoni, Paciello et al., 2020; Paciello et al., 2020; Paciello et al., 2018a; Fetoni, Paciello et al., 2015); 2) gli effetti della deprivazione sensoriale a livello del sistema nervoso centrale, studiando i meccanismi di plasticità strutturale nei neuroni piramidali della corteccia acustica (Paciello et al., 2018b; Fetoni et al., 2013) e gli effetti della perdita uditiva sulle funzioni cognitive e sui processi di invecchiamento.

Coordinatore del progetto: Dott.ssa Fabiola Paciello

Bibliografia:

1. Paciello F., Pisani A., Rolesi R., Escarrat V., Galli J., Paludetti G., Grassi C., Troiani D., Fetoni A.R. Noise-induced cochlear damage involves PPAR down-regulation through the interplay between oxidative stress and inflammation. Antioxidants 10(8):1188, 2021. DOI: 10.3390/antiox10081188
2. Fetoni A.R., Paciello F., Rolesi R., Pisani A., Moleti A., Sisto R., Troiani D., Paludetti G., Grassi C. Styrene targets sensory and neural cochlear function through the crossroad between oxidative stress and inflammation. Free Radic. Biol. Med., 163:31–42, 2021. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2020.12.001
3. Paciello F., Di Pino A., Rolesi R., Troiani D., Paludetti G., Grassi C., Fetoni A.R. Anti-oxidant and anti-inflammatory effects of caffeic acid: in vivo evidences in a model of noise-induced hearing loss. Food Chem. Toxicol., 143:111555, 2020. DOI: 10.1016/j.fct.2020.111555
4. Paciello F., Fetoni A.R., Rolesi R., Wright M.B., Grassi C., Troiani D., Paludetti G. Pioglitazone represents an effective therapeutic target in preventing oxidative/inflammatory cochlear damage induced by noise exposure. Front. Pharmacol., 9:1103, 2018. DOI: 10.3389/fphar.2018.01103
5. Paciello F., Podda M.V., Rolesi R., Cocco S., Petrosini L., Troiani D., Fetoni A.R., Paludetti G., Grassi C. Anodal transcranial direct current stimulation affects auditory cortex plasticity in normal-hearing and noise-exposed rats. Brain Stimul., 11(5):1008-1023, 2018. DOI: 10.1016/j.brs.2018.05.017 
6. Fetoni AR*, Paciello F*, Rolesi R, Eramo SL, Mancuso C, Troiani D, Paludetti G. Rosmarinic acid up-regulates the noise-activated Nrf2/HO-1 pathway and protects against noise-induced injury in rat cochlea. Free Radic Biol Med. 2015 Aug;85:269-81. * equal contribution. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2015.04.021
7. Fetoni AR, De Bartolo P, Eramo SL, Rolesi R, Paciello F, Bergamini C, Fato R, Paludetti G, Petrosini L, Troiani D. Noise-induced hearing loss (NIHL) as a target of oxidative stress-mediated damage: cochlear and cortical responses after an increase in antioxidant defense. J Neurosci. 2013 Feb.  27;33(9):4011-23. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2282-12.2013

La malattia di Alzheimer (AD) è una patologia neurodegenerativa che porta progressivamente ad un declino irreversibile delle funzioni cognitive (Caselli et al. 2006). La malattia è caratterizzata dall'accumulo di aggregati fibrillari formati da proteina tau iperfosforilata o peptidi Aβ che o in forma oligomerica solubile o come aggregati insolubili hanno effetti dannosi sulla funzione e sulla struttura delle sinapsi. Questa evidenza suggerisce che la protezione della funzione sinaptica potrebbe essere una valida opzione terapeutica per prevenire o rallentare la progressione dell'AD. Diversi studi hanno mostrato che l'inibizione selettiva delle deacetilasi istoniche (HDAC) ha permesso il recupero della funzione e della memoria delle sinapsi riducendo la deposizione di Aβ e la tauopatia (Liu et al. 2017, McQuown et al. 2011).  In particolare studi recenti indicano che l'HDAC4 ha un ruolo nella funzione neuronale (Sando et al. 2012, Kim et al. 2012), sebbene i meccanismi non siano ancora chiariti, e che una sua alterata localizzazione citoplasmatica è associata a diversi disturbi neurologici. L'accumulo nucleare di HDAC4 si verifica anche nei pazienti con AD così come nei topi APOE4, un modello di AD ad esordio tardivo (Sen et al. 2015), tuttavia il suo ruolo fisiopatologico nell'insorgenza e nella progressione della malattia non è chiaro.

Mediante l’uso di vettori virali esprimenti forme mutanti di HDAC4 a localizzazione citoplasmatica o nucleare sono in corso studi per dimostrare il ruolo regolatorio di HDAC4 sulle sinapsi e il suo potenziale uso terapeutico per migliorare la funzione sinaptica nell'AD. In particolare grazie all’approccio integrato di biologia molecolare, di elettrofisiologia, di imaging e studi cognitivi sarà possibile mettere in relazione espressione genica e modificazioni post-traduzionali delle proteine sinaptiche e loro impatto sulla funzione cognitiva dopo modulazione di HDAC4 in modelli murini e neuroni umani derivati da cellule staminali pluripotenti inducibili (iPSC) isolate da pazienti AD.

Coordinatrice del progetto: Dott.ssa Claudia Colussi

Bibliografia:

Caselli R.J., Beach T.G., Yaari R. Alzheimer's disease a century later. J Clin Psychiatry 2006;67(11):1784-1800. DOI: 10.4088/jcp.v67n1118

Liu D., Tang H., Li X.Y. et al. Targeting the HDAC2/HNF-4A/miR-101b/AMPK Pathway Rescues Tauopathy and Dendritic Abnormalities in Alzheimer's Disease. Mol Ther 2017;25(3):752-764. DOI: 10.1016/j.ymthe.2017.01.018

McQuown S.C., Barrett R.M., Matheos D..P et al. HDAC3 is a critical negative regulator of long-term memory formation. J Neurosci 2011;31(2):764-774. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.5052-10.2011

Sando R. 3rd, Gounko N., Pieraut S.,  Liao  L., Yates J., Maximov A. HDAC4 governs a transcriptional program essential for synaptic plasticity and memory. Cell 2012;151(4):821-834. DOI: 10.1016/j.cell.2012.09.037

Kim M.S., Akhtar M.W., Adachi M., Mahgoub M., Bassel-Duby R., Kavalali E.T., Olson E.N., Monteggia L.M. An essential role for histone deacetylase 4 in synaptic plasticity and memory formation. J. Neurosci 2012;32(32):10879-10886. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2089-12.2012

Sen A., Nelson T.J., Alkon D.L. ApoE4 and Abeta Oligomers Reduce BDNF Expression via HDAC Nuclear Translocation. J Neurosci 2015;35(19):7538-7551. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0260-15.2015