La malattia di Alzheimer (AD) è una patologia neurodegenerativa che porta progressivamente ad un declino irreversibile delle funzioni cognitive (Caselli et al. 2006). La malattia è caratterizzata dall'accumulo di aggregati fibrillari formati da proteina tau iperfosforilata o peptidi Aβ che o in forma oligomerica solubile o come aggregati insolubili hanno effetti dannosi sulla funzione e sulla struttura delle sinapsi. Questa evidenza suggerisce che la protezione della funzione sinaptica potrebbe essere una valida opzione terapeutica per prevenire o rallentare la progressione dell'AD. Diversi studi hanno mostrato che l'inibizione selettiva delle deacetilasi istoniche (HDAC) ha permesso il recupero della funzione e della memoria delle sinapsi riducendo la deposizione di Aβ e la tauopatia (Liu et al. 2017, McQuown et al. 2011).  In particolare studi recenti indicano che l'HDAC4 ha un ruolo nella funzione neuronale (Sando et al. 2012, Kim et al. 2012), sebbene i meccanismi non siano ancora chiariti, e che una sua alterata localizzazione citoplasmatica è associata a diversi disturbi neurologici. L'accumulo nucleare di HDAC4 si verifica anche nei pazienti con AD così come nei topi APOE4, un modello di AD ad esordio tardivo (Sen et al. 2015), tuttavia il suo ruolo fisiopatologico nell'insorgenza e nella progressione della malattia non è chiaro.

Mediante l’uso di vettori virali esprimenti forme mutanti di HDAC4 a localizzazione citoplasmatica o nucleare sono in corso studi per dimostrare il ruolo regolatorio di HDAC4 sulle sinapsi e il suo potenziale uso terapeutico per migliorare la funzione sinaptica nell'AD. In particolare grazie all’approccio integrato di biologia molecolare, di elettrofisiologia, di imaging e studi cognitivi sarà possibile mettere in relazione espressione genica e modificazioni post-traduzionali delle proteine sinaptiche e loro impatto sulla funzione cognitiva dopo modulazione di HDAC4 in modelli murini e neuroni umani derivati da cellule staminali pluripotenti inducibili (iPSC) isolate da pazienti AD.

Coordinatrice del progetto: Dott.ssa Claudia Colussi

Bibliografia:

Caselli R.J., Beach T.G., Yaari R. Alzheimer's disease a century later. J Clin Psychiatry 2006;67(11):1784-1800. DOI: 10.4088/jcp.v67n1118

Liu D., Tang H., Li X.Y. et al. Targeting the HDAC2/HNF-4A/miR-101b/AMPK Pathway Rescues Tauopathy and Dendritic Abnormalities in Alzheimer's Disease. Mol Ther 2017;25(3):752-764. DOI: 10.1016/j.ymthe.2017.01.018

McQuown S.C., Barrett R.M., Matheos D..P et al. HDAC3 is a critical negative regulator of long-term memory formation. J Neurosci 2011;31(2):764-774. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.5052-10.2011

Sando R. 3rd, Gounko N., Pieraut S.,  Liao  L., Yates J., Maximov A. HDAC4 governs a transcriptional program essential for synaptic plasticity and memory. Cell 2012;151(4):821-834. DOI: 10.1016/j.cell.2012.09.037

Kim M.S., Akhtar M.W., Adachi M., Mahgoub M., Bassel-Duby R., Kavalali E.T., Olson E.N., Monteggia L.M. An essential role for histone deacetylase 4 in synaptic plasticity and memory formation. J. Neurosci 2012;32(32):10879-10886. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2089-12.2012

Sen A., Nelson T.J., Alkon D.L. ApoE4 and Abeta Oligomers Reduce BDNF Expression via HDAC Nuclear Translocation. J Neurosci 2015;35(19):7538-7551. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0260-15.2015