Tra i molteplici fattori che possono concorrere alla patogenesi della malattia di Alzheimer (AD), le infezioni da agenti microbici stanno guadagnando una sempre più ampia considerazione.

La sezione di Fisiologia Umana del Dipartimento di Neuroscienze da molti anni è impegnata ad investigare il ruolo delle infezioni da Herpes Simplex Virus di tipo 1 (HSV-1) a livello cerebrale nello sviluppo della AD. Ad oggi studi condotti con tecniche multidisciplinari (biologia molecolare, microscopia confocale, imaging dinamico, elettrofisiologia, studi comportamentali) hanno portato a identificare i meccanismi molecolari mediante i quali il virus riesce ad entrare nelle cellule neurali, e determina: i) il processamento proteolitico della proteina precursore dell’amiloide (APP), con conseguente produzione ed accumulo intracellulare di frammenti cito- e sinapto-tossici come il peptide β-amiloide; ii) iperfosforilazione della proteina tau, entrambi considerati marcatori molecolari elettivi della patologia di Alzheimer (De Chiara et al., 2010; Piacentini et al., 2011; Piacentini et al., 2014; Piacentini et al., 2015; Li Puma et al., 2020; Marcocci et al., 2020).

Recentemente, la messa a punto del primo modello murino di infezione da HSV-1 e riattivazione ricorrente, che sviluppa un fenotipo simile all’AD caratterizzato da accumulo di Aβ e tau iperfosforilata, neuroinfiammazione, gliosi, deficit cognitivo e alterazione della neurogenesi ippocampale adulta (De Chiara et al., 2019; Li Puma et al., 2020; Li Puma et al., 2021), ha consentito di studiare in maniera più dettagliata la correlazione tra infezioni da HSV-1 e lo sviluppo della malattia.

Il progetto, ancora in corso, ha come obiettivo finale quello di studiare i meccanismi molecolari che stanno alla base della disfunzione sinaptica e del conseguente declino cognitivo dipendente dalle infezioni, con lo scopo di identificare possibili target terapeutici al fine di prevenire e/o rallentare tale patologia.

Coordinatori del progetto: Prof. Roberto Piacentini; Dott.ssa Domenica Donatella Li Puma

Bibliografia:

1. Li Puma D.D., Marcocci M.E., Lazzarino G., De Chiara G., Tavazzi B., Palamara A.T., Piacentini R., Grassi C. Ca²⁺-dependent release of ATP from astrocytes affects Herpes simplex virus type 1 infection of neurons. GLIA, 69:201-215, 2021. DOI: 10.1002/glia.23895
2. Marcocci M.E., Napoletani G., Protto V., Kolesova O., Piacentini R., Li Puma D.D., Lomonte P., Grassi C., Palamara A.T., De Chiara G. Herpes simplex virus 1 in the brain: the dark side of a sneaky infection. Trends Microbiol., 28(10):808-820,2020. DOI: 10.1016/j.tim.2020.03.003
3. De Chiara G., Piacentini R., Fabiani M., Mastrodonato A., Marcocci M.E., Limongi D., Napoletani G., Protto V., Coluccio P., Celestino I., Li Puma D.D., Grassi C., Palamara A.T. Recurrent herpes simplex virus-1 infection induces hallmarks of neurodegeneration and cognitive deficits in mice. PLOS Pathog., 15(3):e1007617, 2019. DOI: 10.1371/journal.ppat.1007617
4. Li Puma D.D., Piacentini R., Leone L., Gironi K., Marcocci M.E., De Chiara G., Palamara A.T., Grassi C. Herpes simplex virus type-1 infection impairs adult hippocampal neurogenesis via amyloid-β protein accumulation. Stem Cells, 37(11):1467–1480, 2019. DOI: 10.1002/stem.3072
5. Piacentini R., Li Puma D.D., Ripoli C., Marcocci M.E., De Chiara G., Garaci E., Palamara A.T., Grassi C. Herpes Simplex Virus type-1 infection induces synaptic dysfunction in cultured cortical neurons via GSK-3 activation and intraneuronal amyloid-β protein accumulation. Sci. Rep., 5:15444, 2015. DOI 10.1038/srep15444
6. Piacentini R., De Chiara G., Li Puma D.D., Ripoli C., Marcocci M.E., Garaci E., Palamara A.T., Grassi C. HSV-1 and Alzheimer's disease: more than a hypothesis. Front. Pharmacol., 5:97, 2014. DOI: 10.3389/fphar.2014.00097
7. Piacentini R., Ripoli C., Civitelli L., Marcocci M.E., De Chiara G., Garaci E., Azzena G.B., Palamara A.T., Grassi C. HSV-1 promotes Ca²⁺-mediated APP phosphorylation and Aβ accumulation in rat cortical neurons. Neurobiol. Aging, 32:2323.e13-2323.e26, 2011. DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2010.06.009 
8. De Chiara G., Marcocci M.E., Civitelli L., Argnani R., Piacentini R., Ripoli C., Manservigi R., Grassi C., Garaci E., Palamara A.T. APP processing induced by herpes simplex virus type 1 (HSV-1) yields several APP fragments in human and rat neuronal cells. PLoS ONE, 5(11):e13989, 2010. DOI: 10.1371/journal.pone.0013989