La comprensione dei meccanismi cellulari e molecolari alla base delle malattie neuropsichiatriche, ed in particolare del disturbo depressivo maggiore (MDD), rappresenta uno degli obbiettivi più importanti della ricerca nell’ambito delle neuroscienze.

Da diversi anni i ricercatori della sezione di Fisiologia del Dipartimento di Neuroscienze sono impegnati ad investigare le alterazioni della plasticità neuronale in specifiche aree cerebrali di modelli murini di depressione indotti da stress cronico lieve. Tali studi hanno permesso di identificare un nuovo meccanismo molecolare, dipendente dalla glicogeno sintasi chinasi 3-beta (GSK3β), che contribuisce allo sviluppo del fenotipo depresso. In particolare, è stato evidenziato un’aumentata attività della GSK3β nel nucleus accumbens (NAc), un nucleo cerebrale fortemente coinvolto nei disturbi dell’umore. Tale effetto determina un’alterata plasticità sinaptica mediante interazione con specifici canali del potassio e, come conseguenza, lo sviluppo del fenotipo comportamentale “depressive-like” (Aceto et al., 2019 e 2020).  Il ruolo della GSK3β è stato anche studiato nell’ambito dei meccanismi che sottendono le modificazioni dell’eccitabilità neuronale in un modello murino di depressione e nella malattia di Alzheimer (Scala et al., 2015 e 2018).

La nostra ricerca, ancora in corso, ha come scopo da un lato l’identificazione e la caratterizzazione dei diversi target molecolari della GSK3β che sottendono le disfunzioni neuronali a livello del NAc e dall’altro lo studio di nuovi meccanismi molecolari e cellulari alla base delle disfunzioni della plasticità sinaptica e dell’eccitabilità neuronale correlati al comportamento “depressive-like”. Tali studi, condotti con tecniche multidisciplinari (analisi elettrofisiologiche, test comportamentali, analisi molecolari) permetteranno di identificare nuovi possibili target terapeutici utili per il trattamento delle malattie neuropsichiatriche.

Coordinatore del progetto: Prof. Marcello D'Ascenzo

Bibliografia:

1. Aceto G., Colussi C., Leone L., Fusco S., Rinaudo M., Scala F., Green T.A., Laezza F., D’Ascenzo M., Grassi C. Chronic mild stress alters synaptic plasticity the nucleus accumbens through GSK3β-dependent modulation of Kv4.2 channels. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 117(14):8143-8153, 2020. DOI: 10.1073/pnas.1917423117
2. Aceto G., Re A., Mattera A., Leone L., Colussi C., Rinaudo M., Scala F., Gironi K., Barbati S.A., Fusco S., Green T., Laezza F., D’Ascenzo M., Grassi C. GSK3β modulates timing-dependent long-term depression through direct phosphorylation of Kv4.2 channels. Cereb. Cortex, 29:1851-1865, 2019. DOI: 10.1093/cercor/bhy042
3. Scala F., Nenov M.N., Crofton E., Singh A.K., Folorunso O., Zhang Y., Chesson B.C., Wildburger N.C., James T.F., Alshammari M.A., Alshammari T.K., Elfrink H., Grassi C., Kasper J.M., Smith A.E., Hommel J.D., Lichti C.F., Rudra J.S., D'Ascenzo M., Green T.A., Laezza F. Environmental enrichment and social isolation mediate neuroplasticity of medium spiny neurons through the GSK3 pathway. Cell Reports, 23(2):555-567, 2018. DOI: 10.1016/j.celrep.2018.03.062
4. Scala F., Fusco S., Ripoli C., Piacentini R., Li Puma D.D., Spinelli M., Laezza F., Grassi C., D’Ascenzo M. Intraneuronal Aβ accumulation induces hippocampal neuron hyperexcitability through A-type K+ current inhibition mediated by activation of caspases and GSK-3. Neurobiol. Aging, 36:886-900, 2015. DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2014.10.034